GASTRO-INTESTINALE NEUROFARMACOLOGIE
Hoofd van de onderzoekseenheid:
Prof. Dr. R. Lefebvre, Dr. Geneeskunde, Geaggregeerde farmacologie
Email: Romain.Lefebvre@UGent.be
Wetenschappelijke medewerkers:
D. Babu, Master in de farmacie
S. Cosyns, Master in de biomedische wetenschappen
F. de Vin, Dr. Toegepaste biologische wetenschappen, Bio-ingenieur
E. Priem, Master in de biomedische wetenschappen
S. Weninger, Master in de microbiologie en genetica
Technisch personeel:
B. Blanckaert, Industrieel ingenieur electronica
S.M. Choi, Industrieel ingenieur chemie
E. Van Deynse, Industrieel ingenieur chemie
I. Van Colen, Industrieel ingenieur chemie
V. Geers, Laborant, vrijwillige medewerker
Onderzoeksdomeinen:
De functies van het gastro-intestinale systeem, absorptie, secretie en motiliteit, staan onder controle van intrinsieke en extrinsieke zenuwcellen. Het intrinsieke of enterische zenuwstelsel is essentieel voor de controle van de activiteit van de spierlagen, waarbij de belangrijkste neuronen enerzijds de cholinerge neuronen zijn, welke het contraherend acetylcholine vrijstellen, en, anderzijds, de niet-adrenerge niet-cholinerge (NANC) neuronen, welke een of meerdere inhiberende neurotransmitters vrijstellen zoals stikstofmonoxide (NO).
Een eerste onderzoeksdomein betreft de fysiologische en farmacologische relevantie van oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) in de gastro-intestinale tractus. sGC is een heterodimeer bestaande uit een a en een b subeenheid. Van beide subeenheden bestaan 2 isovormen a1 en a2, b1 en b2. De 2 fysiologisch voorkomende dimeren zijn a1b1 en a2b1, waarbij in de gastro-intestinale tractus voornamelijk a1b1 wordt aangetroffen. sGC is het belangrijkste aangrijpingspunt van NO in de gastro-intestinale tractus hoewel ook andere aangrijpingspunten beschreven zijn. Het onderling belang van sGC a1b1 versus sGC a2b1, en de rol van sGC in het effect van NO op de gastro-intestinale motiliteit wordt onderzocht in vitro en in vivo (maaglediging, intestinale transit) met behulp van sGCa1 knockout en sGCb1 mutant muizen.
Een tweede onderzoeksdomein betreft de invloed van koolstofmonoxide (CO) en CO-vrijstellende molecules (CORMS) in de gastro-intestinale tractus. CO wordt endogeen aangemaakt door de enzymenfamilie der hemoxygenases (HO). HO-2 is constitutief aanwezig, terwijl HO-1 bij inflammatie tot expressie wordt gebracht. Naast CO produceert HO ook biliverdine, dat door biliverdinereductase tot bilirubine wordt omgezet; zowel biliverdine als bilirubine hebben sterk anti-oxydatieve eigenschappen. De invloed van CO en van CORMS op de gastro-intestinale motiliteit en hun werkingsmechanisme wordt onderzocht, evenals de interactie tussen het HO-biliverdinereductase systeem en de nitrerge neurotransmissie. Het anti-inflammatoir effect en het werkingsmechanisme van CORMS wordt onderzocht in de inflammatoire fase van postoperatieve ileus.
Een derde onderzoeksdomein betreft de studie van de invloed van serotonine op de gastro-intestinale motiliteit. Serotonine oefent zowel contraherende als inhiberende invloeden uit op de gladde spiercellen van het maagdarmkanaal, hetzij rechtstreeks via receptoren op de gladde spiercellen, hetzij onrechtstreeks via receptoren op enterische neuronen. De receptorsubtypes welke tussenkomen bij het effect van serotonine ter hoogte van maag en darm worden geëvalueerd bij verschillende species. In het bijzonder wordt aandacht besteed aan 5-HT4-receptoren, die in de gastro-intestinale tractus op cholinerge zenuwuiteinden zijn gelokaliseerd, waar ze de vrijstelling van acetylcholine bevorderen. Deze receptoren zijn evenwel ook op atriale cellen aanwezig. De farmacologische kenmerken van de 5-HT4-receptoren op deze 2 locaties worden vergeleken.
Representatieve recente publicaties
- Lefebvre R.A., Ferrero S., Van Colen I., Dhaese I., Camerini G., Fulcheri E., Remorgida V. : Influence of 5-HT4 receptor activation on acetylcholine release in human large intestine with endometriosis. Neurogastroenterol. Motil. 22, 557-563, 2010.
- De Maeyer J.H., Schuurkes J.A., Lefebvre R.A. : Selective desensitization of the 5-HT4 receptor-mediated response in pig atrium but not in stomach. Brit. J. Pharmacol. 156, 362-376, 2009.
- De Backer O., Elinck E., Blanckaert B., Leybaert L., Motterlini R., Lefebvre R.A. : Water-soluble CO-releasing molecules reduce the development of postoperative ileus via modulation of MAPK/HO-1 signalling and reduction of oxidative stress. Gut, 58, 347-356, 2009.
- Vanneste G., Van Nassauw L., Kalfin R., Van Colen I., Elinck E., Van Crombruggen K., Timmermans J.-P. and Lefebvre R.A. : Jejunal cholinergic, nitrergic and soluble guanylate cyclase activity in postoperative ileus. Surgery, 144, 410-426, 2008.
- De Maeyer J.H., Aerssens J., Verhasselt P. and Lefebvre R.A. : Alternative splicing and exon duplication generates 10 unique porcine 5-HT4 receptor splice variants including a functional homofusion variant. Physiol. Genomics, 34, 22-33, 2008.
- Vanneste G., Dhaese I., Sips P., Buys E., Brouckaert P. and Lefebvre R.A. : Gastric motility in soluble guanylate cyclase alfa 1 knock-out mice. J. Physiol. 584, 907-920, 2007.
- De Backer O. and Lefebvre R.A. : Mechanisms of relaxation by carbon monoxide molecule-2 in murine gastric fundus and jejunum. Eur. J. Pharmacol. 572, 197-206, 2007.
- De Maeyer J.H., Straetemans R., Schuurkes J.A.J. and Lefebvre R.A. : Porcine left atrial and sinoatrial 5-HT4 receptor-induced responses: fading of the response and influence of development. Brit. J. Pharmacol. 147, 140-157, 2006.
- Leclere P.G., Prins N.H., Schuurkes J.A.J. and Lefebvre R.A. : 5-HT4 receptors located on cholinergic nerves in human colon circular muscle. Neurogastroenterol. Motil. 17, 366-375, 2005.
Doctoraten
- I. Dhaese, 28.05.2010
Role of soluble guanylate cyclase isoforms and of hydrogen sulfide in gastrointestinal motility. - O. De Backer, 14.09.2009
Haem oxygenase in the gastrointestinal tract - Physiological role and therapeutic possibilities. - G. Vanneste, 8.12.2008
Role of soluble granulate cyclase in the effect of nitric oxide on gastrointestinal motility in physiological conditions and in postoperative inflammation. - J. De Maeyer, 14.11.2008
Organ dependent efficacy of 5-HT4 receptor agonists - A pharmacological and molecular study on porcine atrium and stomach. - C. Delesalle, 18.03.2008 (copromotor with Prof. Dr. P. Deprez, Department of Large Animal Internal Medicine, Faculty of Veterinary Medicine, Ghent)
Ileus in the colic horse : prognostic factors and the role of serotonin and serotonergic receptors.
(Samenwerking met Dienst voor Interne Geneeskunde van Grote Huisdieren, Faculteit Diergeneeskunde, Gent, Prof. P. Deprez) - K. Van Crombruggen, 17.12.2007
Colonic motility under normal and inflammatory conditions : nitrergic-purinergic control and role of soluble guanylate cyclase. - P. Janssen, 05.07.2004
Serotoninergic control of gastric motility. A comparative study in cat, dog and pig. - L. Van Geldre, 04.06.2004
Investigation of pre- and postsynaptic characteristics of nitrergic neurotransmission in the gastrointestinal tract. - P. Leclere, 20.06.2002
Regulation of cholinergic neurotransmission in the porcine and human gastrointestinal tract. - E. Colpaert, 16.05.2002
Role of antioxidants in the protection of het nitrergic neurotransmitter. - J. Dick, 26.10.2001
Interaction between nitric oxide and vasoactive intestinal polypeptide in the regulation of gastric motility.
Downloads
